Размер шрифта: A A A
Цвет сайта: A A A A
Контакты

ЭПИГЕНЕТИКА СТАРЕНИЯ

12.05.2020

Недавние исследования показывают – в процессе старения важную роль играют изменения метилирования ДНК, организации хроматина и посттрансляционные модификации гистонов. Метилирование ДНК – присоединение метильной группы к цитозину в молекуле ДНК, что меняет свойства ДНК, но не меняет сами последовательности генов. Хроматин – комплекс ДНК и белков в клетках, который может принимать разные формы – сжатую и свободную. Гистоны – белки, на которые «наматывается» ДНК. Модификации гистонов, а именно из метилирование и ацетилирование, влияет на сжатость хроматина, делая его менее (при метилировании) или более (при ацетилировании) доступным для белков, которые запускают экспрессию гена, что приводит к синтезу других белков. У старых людей эти «доступные» для экспрессии гены отличаются от молодых.
Статус и уровень метилирования ДНК используется для оценки хронолгического возраста различных тканей – крови, почек, печени. Этот статус называют «эпигенетическими часами». Факторы окружающей среды сильно влияют на уровень метилирования ДНК. Было показано, что занятия спортом замедляют приобретение маркеров старости ДНК.
Сложность изучения старения заключается в том, что разные клетки и ткани нашего организма демонстрируют разные паттерны, или пути, старения. Например, клетки мозга стареют иначе, нежели клетки кишечника. Однако, с возрастом в большинстве клеток меняются количество и тип меток на гистонах, а также происходит потеря сжатый формы хроматина – гетерохроматина

Тем не менее, довольно сложно разобраться в причинно-следственных связях между эпигенетическими изменениями и старением. Однако сейчас мы можем с уверенностью говорить, что такие связи есть. Во-первых, гетерогенные изменения, происходящие с эпигеномом во время старения, меняют экспрессию генов, вследствие этого появляется вариативность в клетках одного и того же типа, например, в сердце, поджелудочной и так далее. Во-вторых, накопленные за жизнь организма эпигенетические изменения могут передаваться его потомкам и влиять на процессы старения уже у них.
Известно, что цитокинные ответы и ответы иммунных клеток зависят от ненаследуемых факторов. Более того, у взрослых однояйцевых близнецов наблюдается большая вариативность (или гетерогенность) эпигенома в сравнении с молодыми близнецами, что указывает, что эти изменения копятся в течение жизни.


Метаболизм и эпигенетика неразрывно связаны, оказывая совместное влияние на процессы старения. Доступность ключевых питательных веществ – глюкозы, жирных кислот, аминокислот – напрямую влияет на продолжительность жизни организма. Баланс аминокислот и жирных кислот напрямую связан с возрастом и может быть использован как индикатор здоровья организма. Об этом говорят в том числе метаболомные исследования с использованием масс-спектрометрии. Например, повышенная экспрессия генов, включенных в окисление жирных кислот повышает продолжительность жизни мух D. Melanogaster. Эти данные представляют особый интерес в свете последних исследований о влиянии нагрузки на состав жидкостей организма человека. Так, недавний обзор показал, что после нагрузки концентрация почти всех жирных кислот в крови повышается (читайте наш подробный обзор –  http://cstsk.ru/science/news/index.php?ELEMENT_ID=2364). Возможно, это один из механизмов, с помощью которого нагрузка положительно влияет на продолжительность жизни человека. Мы повторим таблицу с данными из той статьи здесь.

Рисунок – изменения концентрации свободных жирных кислот в ответ на нагрузку. На графике показаны 37 жирных кислот, чья концентрация значительно изменилась по данным 16 экспериментов (все с аэробной нагрузкой). 1 символ = 1 эксперименту. Вертикальная линия – концентрация метаболитов в покое.

 

Важным направление исследований является изучение влияния ограничения потребления калорий на старение, особенно прерывистого ограничения. В спортивной литературе всё чаще появляются данные о пользе периодизированного подхода в питании, для ознакомления предлагаем статью известного тренера Иньиго Мухики - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29848161. Считается, что временные ограничения в потреблении калорий является эффективным неинвазивным методом управления метаболизмом для улучшения здоровья и продолжительности жизни. Два пилотных исследования на людях уже показали эффективность такого метода – у людей снижался уровень биомаркеров старения. Интересно и то, что кратковременное голодание стимулирует нейрогенез в гиппокампе и улучшает когнитивные показатели.

 

В чём же механизм положительного эффекта кратковременных ограничений потребления пищи? Во-первых, такие ограничения защищают от возрастных изменений в метилировании ДНК. Во-вторых, экспрессия и ферментативная активность белков сиртуинов (SIRT1-SIRT7) повышается в результате голодания. Разные виды сиртуинов были одними из первых белков, чью активность смогли связать со старением. Недостаток белка SIRT6 ведёт к уменьшению продолжительности жизни у мышек и очень короткой жизни у приматов, которые являются эволюционно близкими родственниками людей. Напротив, повышение синтеза SIRT6, вызываемое голоданием, замедляло старение. Приём активаторов сиртуина, например, SRT1720, улучшало здоровье мышей с ожирением и продолжительность жизни. Голодание увеличивает продолжительность жизни, стимулируя синтез SIRT1, а также начинает перераспределение SIRT1 на хроматине, снижая количество SIRT1 на генах, отвечающих на питание, а также увеличивая экспрессию HES1, который стимулирует нейрогенез у взрослых. У мышей, которые имеют недостаток SIRT1 в мозге, наблюдаются возрастные изменения циркадных ритмов, которые не наблюдаются у мышей с достаточным уровнем SIRT1. В-третьих, голодание регулирует продолжительность жизни посредством сплайсинга РНК, подавляя первый комплекс mTOR и регулируя первый фактор сплайсинга (SFA1).

 

В методе гетерохронического парабиоза, кровяная система молодого и взрослого животного соединяются хирургическим образом, что облегчает обмен иммунными клетками и секреторными факторами. Гетерохронический парабиоз может нивелировать некоторые признаки старения, включая изменения иммунного ответа и наступление истощения стволовых клеток.
Независимые исследования в разных лабораториях подтверждают, что этот способ эффективен для омоложения возрастных мышей, а также сглаживания проявления симптомов возрастных болезней разных органов, включая, сердце, желудок, а также мышечной и соединительной ткани.
Тем не менее, механизмы эффективности парабиоза не ясны, но полагается, что фактор роста фибробластов (FGF21) несёт большую роль. Известно также, что после парабиоза уровень TET2 в гиппокампе старого организма возвращается на уровень молодого. Кровь молодых организмов восстанавливает стволовые клетки и обновляет молекулярные показатели взрослых клеток, что говорит о том, что этот метод снижает эпигенетические проявления старения.

 


Лекарства, предотвращающие старение. Геропротективные соединения (geroprotective), например, метформин и рапамицин, показали эффективность в предотвращении старения. В недавнем пилотном исследовании было показано, что метформин (обычно его применяют при сахарном диабете) не только замедляет старение, но буквально поворачивает его вспять (подробнее читайте по ссылке - https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w). Аспирин также показал свою эффективность в борьбе со старением. Метаболит аспирина салицилат конкурентно ингибирует HAT p300 и запускает митофагию, процесс селективного удаления митохондрий из клеток процессом аутофагии. В случае со всеми этими соединениями учёным ясно, что все они так или иначе влияют на эпигенетическую сеть наших клеток.

 


Важно подчеркнуть особую роль митохондрий в процессе старения. Дисфункция митохондрий, изучению которых спортивные учёные и врачи уделяют пристальное внимание, является одним из основных маркеров старения, а в процессе эпигенетического омоложения именно митохондрии являются мишенями омолаживающих факторов.
Нефункциональные митохондрии накапливаются в старых клетках.

Кратковременное голодание восстанавливает митохондрии. Восстановление также наблюдается после гетерохронического парабиоза, приёма некоторых лекарств и перепрограммирования клеток. Голодание повышает биогенез митохондрий в мышцах и белом жире. А, например, приём мышами ресвератрола повышает число митохондрий в мышцах, улучшает физическую активность, а также увеличивает продолжительность жизни (однако, некоторые исследования показывают, что ресвератрол может негативно влиять на здоровье). Клеточное перепрограммирование омолаживает митохондрии до уровня, наблюдаемого в эмбриональных стволовых клетках. Гетерохронический парабиоз снижает набухание митохондрий и вакуолизацию в мышцах пожилых мышей.

 

Зависимые от митохондрий механизмы увеличения продолжительности жизни включают ослабление окислительного фосфорилирования, а также управление ответом на несвернутые митохондриальные белки (mitochondrial unfolded protein response), то есть реакцией на белки, которые не находятся в своей нормальной сложившейся структуре.
Митохондрия регулируют продолжительность жизни путём обеспечения субстратов для эпигенетических модификаций, происходящих в ядре, являясь главным местом метаболизма, регуляции эпигенетики и старения. Метаболиты цикла Кребса, чья концентрация повышается после нагрузки, служат кофакторами и субстратами для различных эпигенетических ферментов.  Можно выделить ацетил-КоА, который используется для ацетилирования ДНК, что делает участки ДНК более доступными для транскрипции, а также S-аденозилметионин, который участвует в метилировании, что делает участки ДНК менее доступными для транскрипции. Другой метаболит цикла Кребса – α-кетоглюторат участвует в деметилировании ДНК и гистонов, то есть в снятии метки метилирования. Все эти регуляции могут повышать продолжительность жизни.


Активные формы кислорода (АФК), генерируемые при окислительном фосфорилировании в митохондриях, также влияют на эпигенетические сигналы. АФК-регулируемые эпигенетические изменения могут влиять на экспрессию генов, регулирующих энергетических метаболизм, что, в свою очередь, регулирует старение и продолжительность жизни.
Эти данные наглядно показывают важность взаимодействия ядра и митохондрий. Факторы среды влияют на эпигеном, который регулирует функции митохондрий, а митохондриальные метаболиты очень важны для эпигенетических ферментов.

Литература:

  1. Zhang, W., Qu, J., Liu, G. et al. The ageing epigenome and its rejuvenation. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 137–150 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0204-5
  2. Geng, L. et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell 10, 417–435 (2018).
  3. Gil, J. & Withers, D. J. Out with the old. Nature 530, 164 (2016).
  4. Labbadia, J. et al. Mitochondrial stress restores the heat shock response and prevents proteostasis collapse during aging. Cell Rep. 21, 1481–1494 (2017).


Комментарии:

Возврат к списку